Что нужно знать о проверке фильтров на целостность

Мембранные фильтры для жидкостей и газов применяются для решения принципиально разных, но одинаково важных задач, объединенных общей целью: разделение систем и обеспечение чистоты. Ключевое различие заключается в том, что фильтры для жидкостей работают в среде, которая смачивает мембрану, а фильтры для газов требуют гидрофобных (несмачиваемых) мембран, чтобы не блокироваться влагой и пропускать воздух/газ при низком сопротивлении.

Чтобы убедиться в том, что фильтр (капсульный, картриджный) может выполнять фильтрацию в соответствии со своими спецификациями, проводят проверку его целостности.

Проверка целостности мембранных фильтров — это обязательная неразрушающая процедура в фармацевтике, биотехнологиях и производстве напитков, подтверждающая, что фильтр сохранил номинальный размер пор и не имеет дефектов.

Местом разработки методов по проверке целостности фильтров является корпорация Millipore, которая была основана в 1954 году. Предположительный период создания базовых методов (Bubble Point, Diffusion) – 1960-1970 г., а в 1983 году они уже были описаны как стандартные – публикация в Eudailey о том, что мембранные фильтры могут быть валидированы с помощью bacterial-passage, bubble-point и diffusion тестов.

В 1992 года в журнале Journal of Parenteral Science and Technology (ныне PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology) был опубликован метод WPIT, авторами которого являются Майкл Досмар (Michael Dosmar), Петер Вольбер (Peter Wolber), Карл Брахт (Karl Bracht), Хельмут Трёгер (Helmut Tröger) и Петер Вайбель (Peter Waibel)

Проверку фильтров на целостность проводят в подавляющем большинстве случаев при помощи автоматически приборов (тестер целостности, Integrity Tester) используя следующие методы: «Точка пузырька» (Bubble point), «Прямой диффузионный поток» (Forward Flow ), «Падение давления» (Pressure Decay Test) и «Продавливание воды -WIT» (Water Intrusion Test)

«Метод пузырька» основан на измерении давления газа (воздух, азот), который подается на смоченный жидкостью (обычно спирт, вода или их смесь) фильтр. Давление газа на одной стороне фильтра постепенно повышается, пока не будет достигнуто критическое значение — «точка пузырька», при которой газ вытесняет столб жидкости из наибольшей по диаметру поры смоченной мембраны. Данный метод позволяет также определить максимальный размер пор, который можно рассчитать по формуле вручную. Как определить, что с фильтром что-то не так? Критическое давление – «точка пузырька» должно соответствовать значению, заявленному производителем фильтра. Если в результате теста давление «точки пузырька» выше заявленного производителем, значит фильтр целый и поры в нем имеют диаметр равный или меньший указанного в спецификации производителя. Если давление «точки пузырька» ниже по результатам теста, значит фильтр имеет нарушение целостности или мембрана имеет поры большего диаметра.
Метод «Прямой диффузионный поток» - основан на законе диффузии Фика — молекулы газа проходят через слой смачивающей жидкости в порах мембраны. В ходе проведения испытания измеряют скорость диффузии газа через заполненные жидкостью поры при давлении ниже точки пузырька, выявляя дефекты (повышенный поток) и гарантируя удерживающие свойства мембраны. У фильтров, целостность которых не нарушена, поток не должен превышать заявленную производителем величину. Метод диффузионного потока более точен и чувствителен, чем метод точки пузырька, особенно для фильтров большой площади.
Метод «Падение давления» основанный на измерении скорости снижения давления газа (обычно азота или воздуха) во входной камере смоченного фильтра. Во входную камеру фильтра подается газ (азот, воздух) под давлением не более 80% от давления точки пузырька. После этого подача газа прекращается, и система выдерживается для стабилизации температуры и давления. Затем фиксируется падение давления в течение определенного времени (обычно 30 секунд и более). Если падение давления (или диффузионный поток, рассчитанный на основе падения) находится в пределах допустимых производителем фильтров значений фильтр исправен.
Метод «Продавливание воды -WIT» используется преимущественно для контроля целостности гидрофобных (первостепенно PTFE) мембранных фильтров, применяемых в критических процессах в фармацевтической или биофармацевтической промышленности: дыхательные фильтры, фильтры на линиях подачи стерильного воздуха, фильтры для растворителей. Внешняя нестерильная (upstream) сторона фильтра в корпусе полностью заполняется очищенной водой. Затем в систему подается сжатый газ (воздух или азот) под давлением ниже «точки пузырька». При этом вода не может проникнуть через поры мембраны, так как гидрофобный материал мембраны её отталкивает. В такой ситуации единственный путь для воды –диффузия газа через объем воды, покрывающий мембрану, с дальнейшим проникновением газа через поры мембраны на нижнюю стерильную сторону мембраны. Прибор для контроля целостности измеряет либо падение давления в замкнутом объеме газа над водой, либо поток воды, прошедший через мембрану в виде пара. Для неповреждённого фильтра такой поток (интрузия) очень мал и строго постоянен. Если же фильтр поврежден, вода начнет проникать через мембрану и измеряемый поток резко возрастет, что укажет на негерметичность и дефект фильтрующего элемента.

Проверка целостности фильтров проводится на нескольких обязательных этапах их жизненного цикла, при этом требования различаются для разных регулирующих органов и типов фильтров.

Этап / Момент проверки	Цель проверки	Нормативные требования, регламент
Перед использованием после распаковки (Pre-use)	Исключить использование фильтра с дефектом, поврежденного при транспортировке, а также исключить неправильную установку	Рекомендовано / Требуется оценка риска
После стерилизации	Выявление повреждений, вызванных термическим ударом, гидроударом или давлением пара	Обязательно (EU GMP, EP,  PDA26)
После завершения фильтрации (Post-use)	Подтвердить, что фильтр сохранил целостность в течение всего процесса фильтрации и не пропустил микроорганизмы в готовую партию	Обязательно (EU GMP, EP, FDA, ГОСТ РФ)
Периодические плановые проверки	Контроль старения мембраны, выявление растрескивания полых волокон, мембран для тангенциальной фильтрации Подтверждение работоспособности в системах, не контактирующих напрямую с продуктом каждый цикл: фильтры для дезинфицирующих растворов, газовые фильтры для BFS машин, фильтры для азота	Ультрафильтрация (UF): 1 раз в год Воздушные/газовые фильтры (некритичные): периодически, в соответствии с СОП
При вводе в эксплуатацию / После установки	Базовый контроль после монтажа системы, подтверждение целостности модулей перед запуском	Обязательно
После удаления из системы (для UF)	Верификация результатов онлайн-мониторинга и диагностика состояния модуля	Рекомендовано

Рекомендации по выбору метода проверки целостности

Выбор метода зависит от типа фильтра (гидрофильный/гидрофобный), площади мембраны и требований нормативной документации.

Метод	Для каких фильтров	Что выявляет
Метод "Точка пузырька"	Одноразовые картриджи, капсулы, дисковые фильтры.	Соответствие размера пор, наличие крупных дефектов.
Метод «Прямой диффузионный поток»	Крупные картриджи (30" и более, многосекционные фильтрующие установки), капсулы большой площади.	Более точный результат. Позволяет определить наличие дефектов и состояние мембраны на предмет возможной сорбции и блокировки пор продуктом.
Метод «Падение давления»	Субъективный тест для проверки именно целостности мембран, но весьма объективен для подтверждения герметичности объемных фильтрующих установок с фильтрами большого размера.	Герметичность системы, исправность запорной арматуры, пригодность вент клапанов и ТриКламп соединений.
Метод «Продавливание воды -WIT»	Гидрофобные фильтры (вентиляция, стерилизация воздуха и газов).	Целостность гидрофобной мембраны.

Важное дополнение: Современные исследования подтверждают, что тест "точка пузырька" на крупных картриджах не всегда чувствителен к малым дефектам (сквозное отверстие ~30 мкм может не снизить точку пузырька ниже предела). Рекомендуется использовать пару: «Точка пузырька» (подтверждает рейтинг пор) + «Прямой диффузионный поток» (обнаружение мелких дефектов).

Одним из критериев успешного проведения теста контроля целостности фильтра является качественное оборудование. Первопроходцем в области конструирования и производства приборов для контроля целостности фильтров была компания Millipore, собственно, как и разработчиком методов контроля целостности.

Millipore (сейчас подразделение компании Merck KGaA) за последние 50 лет выпустила 5 поколений приборов Integritest. Текущая версия прибора - Integritest® 5.

Специалисты и инженеры компании Лаверна XXI век обладают экспертизой и опытом в области обеспечения успешных испытаний фильтров на целостность, а также обслуживания оборудования (приборы Integritest®).

В 2023 году по техническому заданию, явившему синтез знаний и опыта специалистов и инженеров, был сконструирован прибор Ф Тестер Про, который по своим техническим характеристикам не уступает прибору Integritest®, но значительно привлекательнее по стоимости.

---

На текущий момент в России установлено уже более 25 приборов Ф Тестер Про, которые доказали свою эффективность, безотказность и полное соответствие нормативным требованиям.